Anizokoria o trzeciej w nocy. Mannitol czy stężona sól — rozstrzygamy spór dwóch szkół

Trzecia w nocy, SOR. Pacjent po upadku z wysokości: nieprzytomny, zaintubowany, w tomografii krwiak podtwardówkowy z przemieszczeniem struktur pośrodkowych. Neurochirurg jedzie z domu, blok się przygotowuje – i w tym momencie prawa źrenica robi się szeroka i przestaje reagować. Klasyczne wskazanie do osmoterapii ratunkowej: trzeba kupić mózgowi czas do kraniotomii.

I tu zaczyna się spór, który można usłyszeć na niejednym oddziale. Pierwsza szkoła mówi: mannitol, 1 g/kg w szybkim wlewie – tak się robi od lat sześćdziesiątych, działa szybko i przewidywalnie. Druga szkoła protestuje: przecież ten pacjent może równocześnie krwawić z miednicy; mannitol to diuretyk osmotyczny, odwodni go i „zwali" ciśnienie – podaj sól hipertoniczną, która ściąga wodę do naczyń i przejściowo podnosi ciśnienie. Obie szkoły mają w ręku spójny mechanizm. Obie brzmią przekonująco. Któraś musi mieć rację.

Sprawdźmy – bo wynik tej konfrontacji jest ciekawszy niż samo pytanie.

Dwa leki, jeden cel, różna hydraulika

Oba leki robią to samo: podnoszą osmolalność osocza i wyciągają wodę z obrzękniętego mózgu przez barierę krew–mózg. Różnica zaczyna się po drugiej stronie nerki.

Mannitol nie jest metabolizowany – przechodzi przez kłębuszek i zabiera ze sobą wodę, wywołując diurezę osmotyczną. U chorego z prawidłową wolemią to cena do przyjęcia; u chorego, który równocześnie krwawi, ta diureza pogłębia hipowolemię i może obniżyć ciśnienie perfuzji mózgowej (CPP, cerebral perfusion pressure). Do tego dochodzi ryzyko ostrego uszkodzenia nerek (AKI, acute kidney injury) przy kumulacji dawek.

Sól hipertoniczna (HTS, hypertonic saline – w praktyce roztwory od 3 do 23,4 procent) zostaje w naczyniach: sód jest aktywnie wypychany z komórek, więc roztwór działa jak ekspander objętości: wolemia rośnie, a ciśnienie tętnicze może przejściowo wzrosnąć — choć efekt jest krótkotrwały i nie zastępuje resuscytacji płynowej. Ceną są hipernatremia, ładunek chlorkowy z ryzykiem kwasicy hiperchloremicznej i konieczność pilnowania natremii.

Tyle mechanizmy – czyli argumenty obu szkół. Teraz dane.

Runda pierwsza: kontrola ciśnienia wewnątrzczaszkowego

W obniżaniu ciśnienia wewnątrzczaszkowego (ICP, intracranial pressure) oba leki działają – i działają podobnie. Metaanaliza towarzysząca konsensusowi Europejskiego Towarzystwa Intensywnej Terapii (ESICM, European Society of Intensive Care Medicine) wyliczyła, że mannitol obniża ICP średnio o 11,4 mmHg (95% CI 8,3–14,5), a sól hipertoniczna o 8,8 mmHg (95% CI 6,5–11,1) – różnica bez znaczenia statystycznego, ale liczbowo, wbrew powszechnej intuicji, na korzyść mannitolu (Oddo i wsp., Intensive Care Med 2018).

W jedynym rygorystycznym porównaniu dawek równoosmolarnych – małym badaniu z randomizacją (RCT, randomized controlled trial) u 20 chorych – oba leki obniżyły ICP skutecznie, a mannitol korzystniej wpływał na parametry krążenia mózgowego (Francony i wsp., Crit Care Med 2008). Żadne badanie head-to-head nie wykazało dotąd różnicy w śmiertelności ani wyniku neurologicznym.

A co z podawaniem soli „na zapas", we wlewie ciągłym? Francuskie badanie COBI – RCT u 370 chorych z urazem czaszkowo-mózgowym (TBI, traumatic brain injury) – nie wykazało, by ciągły wlew 20-procentowej soli prowadzony w fazie intensywnej terapii poprawiał wynik neurologiczny oceniany po 6 miesiącach, w porównaniu ze standardową opieką (Roquilly i wsp., JAMA 2021). Wytyczne amerykańskie dla udaru krwotocznego mówią wprost, że profilaktyczna, ciągła osmoterapia nie przynosi korzyści (Greenberg i wsp., Stroke 2022). Osmoterapia to lek ratunkowy, nie kroplówka podtrzymująca.

Runda pierwsza: remis, z lekkim wskazaniem na mannitol.

Runda druga: pacjent, który krwawi i ma niskie ciśnienie

To koronny argument zwolenników soli – i tu właśnie spotyka ich największa niespodzianka.

Po pierwsze: przedszpitalne RCT u 229 chorych z ciężkim TBI i hipotensją – czyli dokładnie u pacjentów, o których toczy się ta debata – porównało sól hipertoniczną z płynem Ringera. Wynik neurologiczny po 6 miesiącach: żadnej różnicy (Cooper i wsp., JAMA 2004).

Po drugie: duże przedszpitalne RCT z ponad 1200 chorymi z ciężkim TBI przerwano z powodu daremności – sól hipertoniczna (z dekstranem lub bez) nie poprawiła ani przeżycia, ani wyniku neurologicznego wobec soli fizjologicznej (Bulger i wsp., JAMA 2010).

Po trzecie – i to rozstrzygnięcie najbardziej zaskakujące: jedyne europejskie wytyczne odpowiadające wprost na pytanie o płyny u chorego neurologicznego — konsensus ESICM z 2018 roku — zawierają zalecenie dokładnie odwrotne do intuicji osób preferujących sól: sugeruje się, by roztworów hipertonicznych soli NIE używać jako płynów resuscytacyjnych u chorych z ostrym uszkodzeniem mózgu i niskim ciśnieniem tętniczym (zalecenie słabe; Oddo i wsp., Intensive Care Med 2018). Rozumowanie panelu: do resuscytacji objętościowej służą płyny izotoniczne w adekwatnej objętości, a roztwór hipertoniczny użyty jako ekspander niesie ryzyka osmotyczne bez udowodnionej korzyści.

Trzy niezależne linie dowodowe. Wszystkie przeciw najbardziej intuicyjnemu argumentowi za solą. Mechanizm był prawdziwy – przewaga kliniczna z niego nie wynikła.

Runda trzecia: udar krwotoczny, czyli skąd się wzięła preferencja dla soli

„Ale przecież wytyczne dla udaru krwotocznego preferują sól!" – i to prawda. Wytyczne Neurocritical Care Society dotyczące leczenia obrzęku mózgu z 2020 roku sugerują sól hipertoniczną zamiast mannitolu w krwotoku śródmózgowym (ICH, intracerebral hemorrhage) – zalecenie warunkowe, jakość dowodów bardzo niska (Cook i wsp., Neurocrit Care 2020).

Warto jednak przeczytać, jak ta rekomendacja powstała. Panel zidentyfikował cztery badania dotyczące samej soli, jedno dotyczące mannitolu – i ani jednego porównującego oba leki. Prace o mannitolu nie odpowiadały wprost na zadane pytanie i sugerowały szkodę, więc panel opowiedział się za HTS. Innymi słowy: jedyne na świecie wytyczne preferujące sól w udarze krwotocznym oparły tę preferencję na braku danych o mannitolu, nie na jakimkolwiek porównaniu. To nie zarzut wobec panelu – tak działa metodologia GRADE przy pustym polu dowodowym. Ale trzeba wiedzieć, co się cytuje, mówiąc „wytyczne preferują sól".

Dla porządku: te same wytyczne NCS w udarze niedokrwiennym i encefalopatii wątrobowej traktują oba leki równoważnie, a w TBI sugerują sól – również warunkowo, na niskiej jakości dowodach.

Werdykt dziesięciu wytycznych

Zestawienie wszystkich dokumentów, które sprawdziliśmy:

– Brain Trauma Foundation, 4. edycja (2017): dowody niewystarczające, by zalecić jakikolwiek konkretny środek hiperosmolarny (Carney i wsp., Neurosurgery 2017). Uwaga na pułapkę: krążące w źródłach wtórnych „zalecenie Level II – mannitol 0,25–1 g/kg" to rekomendacja 3. edycji, którą 4. edycja jawnie oznaczyła jako niepodtrzymaną przez dowody spełniające aktualne standardy. Wiele serwisów cytuje ją do dziś jako aktualną. – Konsensusy SIBICC (2019 i 2020): świadomie nie rekomendują żadnego z dwóch środków i każą stosować te same górne limity natremii i osmolalności dla obu (Hawryluk i wsp., Intensive Care Med 2019; Chesnut i wsp., Intensive Care Med 2020). – Neurocritical Care Society (2020): jedyny dokument z preferencją dla soli – opisany wyżej (Cook i wsp., Neurocrit Care 2020). – AHA/ASA, udar krwotoczny (2022): bolus osmoterapii można rozważyć doraźnie (klasa 2b), profilaktyczna ciągła osmoterapia bez korzyści; dokument nie preferuje żadnego środka (Greenberg i wsp., Stroke 2022). – ESICM (2018): oba leki równoważne w obniżaniu ICP; sól nie jako płyn resuscytacyjny przy hipotensji (Oddo i wsp., Intensive Care Med 2018). – Europejska Organizacja Udarowa (ESO): w krwotoku śródmózgowym „dowody niewystarczające" (Steiner i wsp., Int J Stroke 2014), a w złośliwym zawale półkuli – osmoterapia tylko ratunkowo, krótkoterminowo, a „wybór mannitolu lub soli hipertonicznej zależy od lokalnych preferencji i doświadczenia" (van der Worp i wsp., Eur Stroke J 2021). – Europejska Rada Resuscytacji (ERC), wytyczne 2021 i 2025: temat osmoterapii w ogóle nie występuje – zero wystąpień mannitolu w rozdziałach o sytuacjach szczególnych i opiece poresuscytacyjnej (Lott i wsp., Resuscitation 2025; Nolan i wsp., Intensive Care Med 2025). – Polskie stanowisko neurologiczne: „Nie ma badań potwierdzających skuteczność tradycyjnych leków przeciwobrzękowych (mannitol, roztwory hipertoniczne, glikokortykosteroidy, środki moczopędne) w leczeniu obrzęku mózgu w przebiegu udaru niedokrwiennego. Leków tych nie powinno się podawać rutynowo" (Wiszniewska i wsp., Pol Przegl Neurol 2012).

Bilans: jedne wytyczne preferują sól (na bardzo niskiej jakości dowodach), osiem dokumentów nie preferuje żadnego środka albo w ogóle nie podejmuje tematu, jedne zalecają przeciw soli w konkretnej sytuacji – tej, którą zwolennicy soli uważali za swój koronny argument.

Co każda ze szkół ma jednak na obronę

Uczciwość wymaga powiedzieć, że żadna szkoła nie wychodzi z tej debaty z pustymi rękami.

Zwolennicy soli słusznie wskazują na profil działań niepożądanych: w metaanalizie badań pediatrycznych wstrząs i odwodnienie występowały istotnie częściej po mannitolu niż po soli hipertonicznej, przy porównywalnej kontroli ICP (Mishra i wsp., Indian J Pediatr 2023). Mechanizm diurezy osmotycznej jest realny i przy powtarzanych dawkach naprawdę odwadnia chorego. Realne jest też ryzyko nerkowe: skumulowana dawka mannitolu i wysoka luka osmolalna wiążą się z AKI – wytyczne NCS zalecają monitorowanie luki osmolalnej w trakcie leczenia mannitolem, choć uczciwie przyznają, że dowody nie pozwalają wskazać konkretnej wartości odcięcia (Cook i wsp., Neurocrit Care 2020).

Zwolennicy mannitolu odpowiadają danymi: metaanaliza ESICM liczbowo na korzyść mannitolu, korzystniejsze parametry krążenia mózgowego w badaniu równoosmolarnym, pięćdziesiąt lat doświadczeń. Sól kontruje: jest stabilna, tania, nie krystalizuje w niskich temperaturach i nie wymaga filtra – w karetce i na SOR to nie są argumenty trywialne.

Czego natomiast nie obroni żadna ze szkół: przekonania, że wybór między tymi lekami ma udowodniony wpływ na przeżycie lub wynik neurologiczny. Nie ma takiego badania. Po pięćdziesięciu latach.

Wróćmy do łóżka pacjenta

Trzecia w nocy, anizokoria, neurochirurg w drodze. Co mówią dowody?

– Osmoterapia to lek ratunkowy przy klinicznych cechach wzmożonego ICP lub wklinowania (anizokoria, spadek punktacji motorycznej skali Glasgow, pogorszenie w tomografii) – nie profilaktyka i nie wlew ciągły. Nasz pacjent kwalifikuje się wzorcowo. – Wybór leku ma mniejsze znaczenie niż sprawność podania i to, co dzieje się równolegle: uniesienie głowy, normokapnia, analgosedacja, pilna kwalifikacja neurochirurgiczna. Konsensus ESO ujmuje to wprost: wybór zależy od lokalnych preferencji i doświadczenia. – Jeśli pacjent jest hipotensyjny i krwawi – najpierw objętość płynami izotonicznymi i kontrola źródła krwawienia; sól hipertoniczna nie jest płynem resuscytacyjnym. – Przy mannitolu pilnuj wolemii, diurezy i luki osmolalnej; przy soli – natremii i chlorków. Konsensusy SIBICC każą stosować te same limity bezpieczeństwa dla obu leków. – Nie cytuj „BTF Level II, mannitol 0,25–1 g/kg" – to zalecenie oficjalnie wycofane ze statusu obowiązującego w 2017 roku, choć internet o tym nie wie.

Puenta: spór, który zadaje złe pytanie

Mannitol stosujemy od lat sześćdziesiątych, sól hipertoniczną w neurotraumatologii od lat dziewięćdziesiątych – i po tych wszystkich dekadach nadal nie mamy ani jednego dużego badania, które rozstrzygnęłoby spór dwóch szkół. Dwa trwające RCT – SOS w urazie czaszkowo-mózgowym i MACE-ICH w krwotoku śródmózgowym – mają szansę to wreszcie zmienić.

Oba te badania bierzemy na celownik – gdy tylko ukażą się wyniki, przeczytacie o nich na tej stronie. A jeśli nie chcesz przegapić tego rozstrzygnięcia – zapisz się do newslettera CORE (drjakubowski.com/newsletter.php): raz w miesiącu wysyłamy skróty nowych tekstów i najważniejsze nowości medycyny ratunkowej, bez spamu.

Do tego czasu najuczciwsza odpowiedź na pytanie „mannitol czy sól?" brzmi: to złe pytanie. Dobre brzmi: czy ten chory w ogóle potrzebuje osmoterapii, czy potrzebuje objętości, neurochirurga i wentylacji – a lek osmotyczny jest tylko mostem, którym go do nich doprowadzisz. Obie szkoły mają w rękach działający most. Żadna nie ma dowodu, że jej most jest lepszy – i być może właśnie ta świadomość jest najdojrzalszą formą wiedzy, jaką w tym sporze można posiąść.